甲减可能也是慢性肾脏病患者的心血管风险因
2019-2-6 来源：不详 浏览次数：次本文作者为kidney
普通人群中的研究显示，由于对心肌收缩力、全身血管阻力、内皮功能和动脉粥样硬化有不良影响，甲减与心血管疾病（CVD）发病率和死亡率增加有关。在慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病（ESRD）患者中，CVD是死亡率的主要原因。大部分死亡都与冠状动脉心脏病（CHD），充血性心衰（CHF）和心源性猝死（SCD）有关，这些不能完全用传统的心血管疾病风险因素来解释。
越来越多的证据显示不同的甲状腺功能试验异常可能与CKD和ESRD中更高的CVD发生率和死亡率有关。考虑到CVD发病率和死亡的巨大负担，研究甲减是否是一项可修饰的CVD危险因素还是CKD和ESRD人群中一个偶发现象，对于药物治疗和公关健康具有直接重要性。
来自美国加州大学的ConnieM教授近期在NDT杂志上发表了一篇综述，介绍了甲减和CKD和ESRD的关系以及最新研究进展。
甲状腺功能减退症的患病率
甲减是普通人群中一项相对常见的内分泌紊乱，在大多数美国的队列研究中患病率是5-10%。以血清TSH水平升高，T4水平降低（明显的甲减）或正常（亚临床甲减）为特点。流行病学研究提示在CKD患者，血液透析（HD）患者和腹膜透析（PD）患者中，有不成比例的较高的甲减的患病率。
来自例参与的NHANESⅢ研究的参加者的数据证实甲减（定义为TSH4.5mIU/L或使用甲状腺素治疗）的患病率随着肾功能受损逐渐增加。横断面的人群研究显示，较高的TSH与较低的eGFRs和较高的CKD患病率（定义为eGFR60ml/min/1.73m2）有关，独立于混杂因素，如年龄，性别，BMI，吸烟和合并症（如高血压和糖尿病）。
有限的数据还提示在肾病综合征中观察到更多的TSH升高，可能由于甲状腺激素结合的载体蛋白从尿中丢失。在当前大规模的透析人群中关于甲减患病率的研究较少。但是，目前已有的数据提示分别15-25%以及3-5%的透析患者有亚临床甲减和明显的甲减。
肾脏病中甲状腺激素的合成、代谢和调节
肾脏在代谢，降解和排泄甲状腺激素及其代谢产物方面起到重要作用。肾脏疾病可以引起这种下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节的改变，以及改变甲状腺激素的吸收和作用。尿毒症环境同样也可以影响甲状腺激素性能的检测。因此，区分甲状腺激素的变化是源于肾脏疾病还是正宗的甲状腺功能减退症具有挑战性。
1.三碘甲状腺氨酸（T3）
CKD中最常见的甲状腺生化改变就是低T3水平。在一项横断面的队列研究中，例TSH水平正常的CKD患者，78.6%eGFR15ml/min/1.73m2的患者有低T3水平。
与T4大部分都是由甲状腺产生相反，80%的T3是由外周T4脱碘向T3转化而产生。尿毒症，非甲状腺疾病，饥饿，炎症，某些药物（如糖皮质激素），以及在血清皮质醇和游离不饱和脂肪酸水平升高时，脱碘降低。
已在CKD，HD，PD，CHF和危重患者中持续观察到低T3与炎症标志物之间潜在的联系。提示低T3可能是CKD和ESRD中营养不良，炎症和非甲状腺疾病的一项标志物。
2.反三碘甲状腺氨酸（rT3）
与D1和D2酶产生生物活性的T3相反，35`-脱碘酶负责：
（1）将T4转化为rT3，甲状腺激素代谢的一种无活性形式；
（2）降解T3成无活性的二碘甲状腺氨酸（T2）；
在肾脏病患者中，rT3水平通常正常。这与以下情况相反：
（1）非甲状腺疾病中rT3水平通常较高；
（2）甲减中rT3水平通常较低。但是，还不能确定rT3是否能够区分CKD和ESRD患者中观察到的低T3是甲减还是尿毒症还是非甲状腺疾病引起的。
3.总的和游离的甲状腺素（TT4和FT4）
实际上循环T4的99.98%都结合于载体蛋白上（大部分是甲状腺结合球蛋白，接下来是甲状腺素运载蛋白，白蛋白和脂蛋白）。因此TT4检测（检测的是游离的和与蛋白结合的激素水平）在低蛋白状态下会导致T4水平降低，这一现象在CKD和ESRD患者中常常观察到。
相反的，FT4模拟检测间接测定未结合的有生物活性的激素。但是，FT4模拟检测方法是蛋白依赖的，在血清蛋白低或高的患者中或病理情况下（如尿毒症，非甲状腺疾病）可能不能准确估计FT4的水平，因为其中循环物质和药物（如肝素，呋塞米）损伤了激素与蛋白的结合。
甲状腺功能检测方面的技术进步导致了直接的FT4检测方法的诞生，较前述的间接检测方法具有更好的特异性，敏感性和可重复性。直接FT4测定法使用超滤或平衡透析法物理性分离游离和蛋白结合的激素，接着使用放免法或液体液相色谱-串联质谱法测定游离激素水平。
虽然目前实验室使用直接检测法有限，但将来直接FT4测定会成为临床和科研的常规使用，可能为CKD和ESRD患者中更准确的诊断甲减和评估预后提供更多的机会。
4.促甲状腺激素（TSH）
在普通人群中，由于与血清T3/T4的反对数关联，血清TSH被认为是甲状腺功能检测中最敏感和特异性的单一指标。在原发性甲减中，TSH通常被用作筛选，诊断和治疗监测。在肾脏疾病中，可以观察到TSH的某些变化，如清除率改变，对TRH的反应迟钝，搏动降低，半衰期延长，糖基化受损导致生物活性降低。但是TSH在非甲状腺疾病中通常正常。
一项在透析患者中进行的临床试验提示TSH较血清T3是一项更可靠的甲状腺功能指标。此外，在透析患者中，观察到针对甲状腺切除和外源性补充甲状腺激素分别存在TSH合适的升高或降低，提示甲状腺-垂体反馈环保持完整。
基于这些数据基础，可以推断在肾脏病中，TSH是甲状腺功能中一个更可靠的测量指标，但还需要进一步的研究来确定甲状腺功能评估的最佳指标，为了（1）在CKD和ESRD中正确分类甲减；（2）确定哪些患者甲状腺激素替代治疗是必要的。
甲状腺功能减退症和心血管疾病
心血管系统是甲状腺激素作用的主要靶目标
1.心脏收缩和舒张功能受损
甲减通过改变影响心肌收缩和松弛的基因产物的转录直接改变心脏功能，导致心肌收缩功能降低，舒张松弛功能延迟。独立于基因表达，甲减还通过影响心脏的离子通道影响细胞内钙离子和钾离子水平，接下来改变收缩力和舒张力。甲状腺激素缺乏通过降低外周组织的氧耗和代谢需求同样间接影响心脏功能。这些功能性损伤可能被潜在的与甲减相关的心室结构失调所放大。
2.内皮功能和血管功能
甲减可能导致内皮的血管扩张剂（如NO和肾上腺髓质素）的合成减少，导致动脉僵硬，舒张功能受损，全身血管阻力增加，平均动脉压和收缩期高血压增加。降低组织产热及代谢活性也可能间接地降低全身血管阻力。
3.改变血容量和血流动力学
甲减致血流量降低是由于（1）促红细胞生成素减少，红细胞合成减少；（2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性降低，接下来肾脏对钠的吸收增加。心脏前负荷降低，联合心肌收缩力降低，外周组织氧耗降低，代谢需求降低，全身血管阻力增加，可能会使心输出量降低30%-50%。一些观察性研究和meta分析显示即使是亚临床甲减也可能与较高的CHF风险有关。
4.血脂紊乱和动脉粥样硬化
甲减在90%的患者中导致血脂紊乱，最常表现为总胆固醇，LDL胆固醇和脂蛋白（a）水平升高。在有些研究中，甘油三酯水平升高。这部分是由于LDL清除分数降低（肝脏LDL受体的密度和活性降低）和胆固醇代谢至胆汁中降低。
在未经治疗的甲减患者中，血脂紊乱联合收缩期高血压可能加速了动脉粥样硬化的过程。有些流行病学研究显示亚临床甲减同样也可能与缺血性心脏病有关。在一项汇集了11个队列研究的汇总分析中，TSH≥10和TSH≥7mIU/L的亚临床甲减分别增加了CHD事件和CHD死亡率的风险。
5.室性心律失常
甲状腺功能减退相关心脏离子通道表达的变化可能导致QT间期延长，增加SCD的风险，尤其当CKD患者存在致心律失常基础（如左心室肥厚，心肌纤维化）时。普通人群中的病例报道提示这些电生理异常可能被甲状腺激素替代治疗所纠正。
6.死亡率
考虑到甲减与心脏功能不全，高血压，动脉粥样硬化和传导异常有关，可以推测甲减会增加死亡的风险。但是关于显性甲减这方面的数据很有限，关于亚临床甲减和死亡率的研究显示出很大的变异性（可能由于对甲状腺功能减退症定义的异质性，人群选择问题，校正混杂因素等）。
数项meta分析研究了亚临床甲减和死亡率之间的关系，尽管病人有相当大的差异。总的结果显示出亚临床甲减个体死亡率增加的趋势，尤其是在TSH水平较高，较年轻，合并症负担较重的患者中。
以上联系可能同样取决于潜在的心血管风险。而在心血管高风险人群的研究中发现亚临床甲减与较高的全因死亡率和心血管死亡率相关，这一点在心血管平均风险的人群中未观察到。最近NHANESⅢ的一项研究证实亚临床甲减与伴CHF的患者较高的死亡风险有关。这些数据可能在CKD和ESRD患者中有特别的关联，因为这些患者心脏结构性异常的发生率很高。
甲状腺功能减退症中新出现的心血管疾病的机制
由于对液体和钠的排泄功能受损，交感神经活性增加，晚期CKD和ESRD患者具有对甲减相关的心血管并发症更高的易感性。已有不断涌现的数据提示甲减可能与肾功能变化，矿物质代谢，血液学指标和炎症有关，这些被认为是CKD和ESRD中的非传统心血管风险因素。
但是，还需要进一步的研究来证实甲减和下列非传统的心血管风险因素之间的关系：
（1）肾功能受损和肾脏结构改变；
（2）血管钙化；
（3）贫血和对促红细胞生成素药物抵抗；
（4）血小板活化和血栓形成；
（5）凝血功能异常；
（6）炎症。
肾脏疾病中甲状腺功能性疾病对预后的影响
1.T3和T4紊乱
早期的研究提示低甲状腺激素水平可能是ESRD患者一项生理性适应，因为ESRD患者易于高分解代谢，营养不良，透析中蛋白质和氨基酸丢失。但是最近在CKD和ESRD患者中的研究提示低T3和/或T4水平与不良的心血管事件替代终点（包括动脉粥样硬化，血管钙化，动脉僵硬，血流介导的血管舒张功能受损，血管内容量不足，异常的心室传导和心脏功能受损）有关。几项研究显示基线时低T3/T4水平与ESRD中更高的死亡率有关。
在数项ESRD患者的研究中，低T3与心血管事件替代终点和/或死亡率之间的关系在校正蛋白-能量消耗的标志物后就不存在了。有两个可能的解释原因：
（1）蛋白-能量消耗是低T3与心血管发病率和死亡率之间关系的一项混杂因素；
（2）低T3是蛋白-能量消耗增加心血管发病率和死亡率的机制。
后者是一种有争议的假设，因为，营养不良和严重是CKD和ESRD中心血管死亡率最可能的预测因子，蛋白-能量消耗如何与死亡相关的机制在很大程度上还不清楚。基于这些数据，低T3/T4是肾脏病患者中不良心血管结局的介质还是营养不良-炎症复合体的标志物还不清楚。
2.促甲状腺激素TSH紊乱
目前为止仅有2项试验研究了肾脏病患者中甲减（定义为TSH升高）的预后意义。在一项PD患者的横断面研究中，亚临床甲减与左心室功能受损有关。在校正炎症指标和CHD的分析中，TSH水平与左心室射血分数负相关。在另一项HD和PD患者的研究中，甲状腺功能减退症与全因死亡率相关。
需要进一步的研究来确认TSH在肾脏病中准确度量甲状腺功能的有效性，并确定甲减对CKD和ESRD患者心血管发病率和死亡率独立于营养不良，炎症和合并症状态之外的长期影响。
甲状腺功能减退症的治疗
左旋甲状腺素片是在CKD和ESRD中最常处方的药物，但是甲状腺激素替代治疗的治疗获益还不清楚。普通人群中的研究提示恢复正常的状态对心血管风险因素具有有利影响，有限的数据提示治疗亚临床甲减可能降低心血管事件发生尤其是在年轻患者中。到目前为止，还没有甲减的CKD和ESRD患者中甲状腺激素替代治疗对替代终点或硬终点影响的研究。
在一项早期低T3的HD患者的研究中，给予外源性T3导致了蛋白分解增加，提示在甲减的ESRD患者中充满甲状腺激素恶化了蛋白质营养不良。但是，在一项安慰剂对照的39例甲状腺功能正常的HD患者的研究中，外源性给予T-16周，降低了LDL胆固醇和脂蛋白（a）水平，没有导致甲状腺功能亢进症的临床症状。
最近一项纳入例HD和PD患者的研究中，基线TSH水平正常的患者接受外源性甲状腺激素与那些基线TSH水平正常没有接受外源性甲状腺激素的患者相比，具有相似的全因死亡率。相反，基线TSH水平升高伴或不伴治疗的患者死亡风险均增加。外源性甲状腺激素治疗与甲减的CKD患者中肾功能进展减缓或逆转受损的肾功能有关。
虽然所有的数据均提示可能的获益和极小的风险，但是狭窄的治疗-毒性窗和甲状腺激素治疗的分解代谢特性使得我们还需要在CKD和ESRD患者中进行更严格的研究，基于以下两个原因：（1）在CKD和ESRD中，蛋白质-能量消耗的标志物（如低白蛋白血症）较传统心血管风险因素是更强的死亡预测因子；（2）由于潜在的心血管风险较高，CKD和ESRD患者可能更容易受到不必要治疗的风险。
有些专家认为对于潜在CHD患者不良治疗效应的担心很多都是没有必要的。最大规模的研究外源性甲状腺激素对CHD恶化影响的试验在5年前进行的，结果显示甲状腺激素治疗后，动脉粥样硬化疾病的患者更多的是疾病改善而非恶化。
拟甲状腺素（甲状腺激素合成的类似物）是甲状腺激素作用具有组织特异性的一类新的药物，可以选择性改善心血管风险因素（如血脂紊乱）而对心脏和其它器官没有不良反应（如心动过速）。今后的研究需要确定甲状腺激素治疗的长期影响和新型药物对甲减的CKD患者硬终点的影响。
未来的研究领域
虽然我们对于甲状腺与肾脏病之间相互作用的理解有所进步，但是在CKD和ESRD中经典甲状腺功能评估方法的局限性，以及甲状腺激素变化对预后的影响（如CKD和ESRD患者中的低T3综合征）还是悬而未决的问题。
到底甲减仅仅只是CKD和ESRD中的生理性适应，还是预示着病理性的后果？如果是生理性的适应，肾脏病中潜在关联甲减和不良结局的具体的机制是什么？甲状腺功能经典的生化标志物（如TSH）在CKD和ESRD中的最佳靶目标范围是什么？在CKD和ESRD中外源性甲状腺激素的替代治疗的风险和获益是什么？非药物性干预（如增加透析剂量，频率和强度）能否将ESRD患者的甲状腺功能恢复正常？
为了在CKD和ESRD人群中确定治疗甲减的预后意义，关键的挑战和将来研究的目标将会是从非甲状腺疾病中区分出真正的甲减。可通过（1）使用敏感和特异的诊断方法来准确评估和分类甲状腺功能；（2）使用先进的分析技术在良好定义的CKD和ESRD研究人群中，严格评估和解释关联甲状腺功能检测异常和临床终点事件的混杂因素（如炎症，营养不良，合并症）。
总结
由于甲减与CKD和ESRD中心血管疾病和死亡的巨大负担相关，甲减可能是一项未被认识的风险因素，可能是这一人群心血管疾病和死亡的生物学联系。确定更加敏感和特异的甲状腺激素测定方法将在CKD和ESRD患者中提供更多的机会，从非甲状腺疾病中区分出真正的甲减，并定义相应的风险因素。
由于甲状腺功能减退症的患病率高，在CKD和ESRD患者中外源性甲状腺激素的使用率也高，因此今后的研究需要明确甲状腺功能减退症的预后意义，并且更准确的定义这些人群中治疗的风险和收益。
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