心专题甲状腺功能异常与冠心病

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作者：郑州医院张守彦王静

张守彦，心内科主任，内科教研室主任，主任医师，医学博士，心血管博士后。亚太心脏联盟结构性心脏病分会委员、中华中医药学会介入心脏病学专家委员会委员、中国医师协会心脏重症专业委员会委员、中国医师协会先心病工作委员会委员、中国医师协会心肺康复委员会委员、中国康复学会心血管病专业委员会委员、河南省医学会心血管病分会青年委员、河南省介入分会委员、河南省生物医学工程学会理事、洛阳市心血管分会副主任委员。

　　在处理心血管疑难和危重病方面有丰富经验，擅长冠心病和先心病的介入治疗。发表SCI论文8篇，国内核心期刊上发表论著20余篇，参译论著2部。先后获省、市级科技成果进步奖2项。作为主要研究者参与国际和国家级科研项目4项。现正在主持省、市级科研项目各1项。《中国心血管医师》特约撰稿专家，《年中国心脏康复专家共识》起草讨论专家。曾先后荣获中国红十字会“胡大一爱心工程”特殊贡献奖、河南省青年科技领军人物、洛阳市青年创新创效标兵、洛阳市产业化模范、洛阳市五一劳动奖章等荣誉。

心血管疾病是世界上最主要的公共卫生及经济问题，尤其是心衰，作为心脏疾病的终末状态，引起患病率、死亡率、住院率的不断增加。随着基础研究和临床研究的不断深入，发现甲状腺激素（ThyroidhormoneTH）在心血管系统中扮演着重要作用。甲状腺功能异常可以影响冠状动脉粥样硬化性心脏病进展的各个阶段，从影响血压、脂质、胆固醇代谢增加冠心病的患病风险，到影响心肌梗死、心衰后的心室重构。下面就将甲状腺激素在冠心病发生、发展中的作用以及激素补充治疗对心血管系统的作用进行阐述。1.甲状腺激素对心血管系统的作用机制 　　甲状腺激素是促进机体生长、调节能量、物质代谢的主要激素之一。对心血管系统的作用主要体现在：对心脏的正性肌力作用、正性频率作用、可以使血管扩张及降低血流阻力。TH在体内各种作用的发挥，需要甲状腺素受体（TRs），从而激活TH信号通路。 　　TH对心脏功能的影响主要从以下几个方面发挥作用：1.TH信号通路可以通过影响基因的表达来影响心肌细胞的收缩。α-心肌肌球蛋白重链（α-myosinheavychain,α-MHC)和β-心肌肌球蛋白重链(myosinheavychain,β-MHC)的组成比例对于心脏的收缩力具有重要意义。如果心脏中富于α-MHC，心肌收缩力增强；反之，若心脏中β-MHC的表达量增加，则会引起心肌收缩力减弱，并有能量不足表现。甲亢时，α-MHC表达增加；甲减时，β-MHC的表达增加；2.TH还可以影响肌浆网内的Ca2+-ATP酶（SERCA2a），调节细胞内钙离子，在心肌收缩舒张过程中起重要作用；3.TH通过对电压门控钾离子通道基因、肌浆网钙离子通道基因、钠-钙交换体基因，来维持细胞内外正常的钠钾离子梯度、钠钙离子梯度，从而实现对心脏电生理活动调控；4.TH对心脏频率的影响主要通过调控β1肾上腺素受体的密度，增强心脏的儿茶酚胺类的效应，同时可以提高心输出量。2.甲状腺功能异常可参与冠心病发生发展的各个阶段 　　甲状腺功能异常主要包括两种，甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，还有两种亚临床状态，即亚临床甲亢和亚临床甲减。另有一种特殊的甲状腺功能异常—低T3综合征，即血清T3降低，但临床上无甲状腺功能低下表现的非甲状腺疾病。根据上述机制描述以及心脏功能的评估，当甲减发生时，左心室的舒张和收缩功能均受损；对血管的影响表现为外周血管阻力增高、动脉僵硬度增加和内皮功能障碍。反之，当甲亢发生时，血管扩张，外周阻力降低；对心脏的影响是心肌收缩力增强，心率加快。下面分述甲状腺功能异常时，其对冠心病发生发展的影响。2.1甲减与冠心病危险因素 　　冠心病的危险因素包括高血压、高血脂、高胆固醇以及内膜的损害和动脉僵硬度的增加等。 　　高血压作为冠心病的危险因素，血压增高，血管内膜损伤，进而导致动脉粥样硬化形成。流行病学调查发现，在甲减患者中，高血压的发生率达到20％-40％。与甲状腺功能正常的对照组相比，甲减患者合并高血压主要集中在50岁-60岁年龄段，主要表现为舒张压升高。近几年多项研究显示，甲减可以增加血管阻力、血管的僵硬度以及损害内皮细胞的功能，最终显著增加舒张压。 　　在高脂血症患者中，血清TH量常常超过10mIU/L。甲状腺素可以促进脂肪的分解、促进脂肪酸的氧化，加速胆固醇降解，也可促进胆固醇合成，但分解大于合成。其机制包括TH对HMG-CoA还原酶的影响、调控LDL受体基因活性、调控高甘油三酯基因APOA5等。最终甲减可以增加总胆固醇、低密度脂蛋白LDL、甘油三酯（TG）以及极低密度脂蛋白VLDL水平。而脂质浸润是已经公认的动脉粥样硬化的发病机制，因此可以认为甲减有促进动脉粥样硬化的作用。 　　甲减加速动脉粥样硬化的进展，越来越多的报道证实，甲减是冠心病的独立危险因素。多项关于亚临床甲减和冠心病的研究显示，亚临床甲减亦可促进冠心病的发生发展。亚临床甲减与冠心病或心血管病死率的分层Meta分析显示，年龄≥65岁，TSH≥10.0mU/L，显著增加冠心病或心血管病死率的相对危险度。2.2甲减对缺血心肌的影响 　　研究发现，蛋白酶C(PKC)可以通过过表达调控缺血介导的凋亡p38丝裂原活化蛋白激酶的活化来对抗心急缺血，从而达到保护作用。而TH可以影响PKC发挥对心肌细胞的保护作用。多项研究提示TH可抑制细胞凋亡、调节收缩类蛋白质的表达、改善心肌的球形化、提高心肌细胞的可塑性从而对抗心肌的缺血损伤。临床研究和动物实验结果均提示，患者在急性心梗后出现TH降低则预后不良。2.3甲减对心肌重构的影响 　　细胞基质在维持细胞排列的整齐性及机械功能上发挥着重要作用，这一点得到大家的逐步认可。基质金属蛋白酶是降解细胞外基质的最重要蛋白水解系统，在组织重塑中起到重要作用。在甲状腺功能低下时，金属蛋白酶表达增加或活性升高，使正常的细胞外基质成分降解，同时合成不具有正常结构与功能的胶原蛋白和结缔组织，促进了心肌的纤维化。近年研究显示甲状腺激素可通过其核受体TRs而激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号系统，在甲状腺激素引起的心肌重塑中发挥重要影响。2.4甲减对心衰的影响 　　针对老龄化和身体健康状况的人群队列研究显示，TSH≥7mlU/L人群的心理衰竭发生率比甲状腺功能正常者高3倍。美国流行病学资料显示，心衰患者中约30％合并TH水平低下，随着心衰程度的加重TH水平更低；甲减患者出现心衰的概率也增加。 　　综上所述，甲减对冠心病发生发展的每一个阶段均能产生不良影响，最终将显著加重心脏疾病的终末期—心衰。2.5.甲亢对冠心病的影响 　　甲亢时，心肌收缩力增强，心率加快，血管扩张，外周阻力降低。甲亢患者出现心衰的表现，为高动力学心衰，慢性甲亢患者常因窦性心动过速和房颤等快速型心律失常导致心室率相关的心功能不全，心肌缺血和高血压都促进心衰的进展。Frost等研究指出，在60岁人群中，TSH降低与房颤的危险性增高有关，后者可以导致充血性心力衰竭。3.甲状腺功能异常合并冠心病时的治疗 　　甲亢患者以窦性心动过速为特征，收缩压增高，脉压差增大，心率紊乱特别是房颤可能导致心力衰竭；甲减患者可以表现为心动过缓，心包积液，高血压。 　　Mourouzis等人研究发现，在针对TH信号通路进行靶点治疗时，内源性心肌损伤因子的产生减少，提示可以延缓心衰的恶性进展。动物实验显示甲状腺激素补充治疗科改善左室重构，包括心肌细胞形态、微循环、胶原蛋白的有益变化。 　　甲状腺素引起的心血管异常常具有可逆性，因此加强甲状腺功能的检测在临床处理心血管患者中非常重要。若能及时诊断并给以恰当的治疗，对于心血管疾病的防治具有重大意义。 　　毫无疑问，一旦发生临床甲减需要TH替代治疗。目前是否需要治疗亚临床甲减仍存在争议，补充TH可使甲状腺功能正常，还可降低胆固醇、降低血压，但是甲状腺素补偿后，心绞痛的发生率增加，因其可使心脏氧耗量增加。目前达成的一个共识是，TSH≥10mlU/L时，建议采用TH替代治疗；非老年患者，TSH4.5-10mlU/L伴甲减症状者建议采用TH替代治疗。 　　有研究显示，心衰合并低T3综合征的患者给予TH替代治疗后，可以看到心脏后负荷显著降低，而收缩压及心率没有显著变化，改善心功能而不增加心肌氧耗量,或可为难治性、终末性心衰的治疗提供新的治疗手段。4.总结展望 　　多项研究提示甲状腺功能异常在冠心病的发生发展中起重要作用，某些临床研究也提示TH替代治疗能够改善心衰的症状，但是尚需进一步的实验及临床病理生理研究来证实甲状腺素在冠心病治疗的效应，更需大规模的前瞻随机临床研究来证实TH治疗对冠心病患者心脏功能及预后的影响。

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