血栓弹力图在缺血性脑血管病抗栓治疗中的应
2017-9-14 来源：不详 浏览次数：次血栓弹力图在缺血性脑血管病抗栓治疗中的应用
作者：朱成杰赵瑞
文章来源：国际脑血管病杂志,,23(05)
摘要缺血性脑血管病的病情和预后与患者全血凝血状态及对抗血小板药的反应性密切相关。血栓弹力图(thromboelastography,TEG)是检测全血凝血和纤溶能力的一种可靠手段，其整体评价结果可应用于缺血性脑血管病患者的凝血功能监测、抗血小板治疗疗效和预后评估。近年来，TEG的检测方法不断改进，对其临床应用研究报道逐渐增多。文章对TEG在缺血性脑血管病诊断、治疗和预后评估中的临床应用进行了综述。
缺血性脑血管病的发生、发展与动脉粥样硬化性脑血管狭窄、全身凝血性疾病以及各种心脏病的多种局部和全身性病因有关[1,2]。在其治疗方案中，抗栓治疗具有重要而关键的地位[3,4]。其中，规范抗血小板聚集治疗是一个长期持续的过程，患者的凝血状态及对抗血小板聚集药的反应性与其病情和预后密切相关[5]。血栓弹力图(thrombelastography,TEG)为全面评估缺血性脑血管病患者的凝血状态以及指导抗血小板药的个体化治疗提供了有力的工具[6]。现就TEG在缺血性脑血管病中的临床应用进展做一综述。
1TEG简介TEG于年由Hartert最早描述[7]，早期应用于器官移植及肝素类药物的监测，年开始用于监测抗血小板药的疗效[8,9]。目前，该检测方法在冠状动脉缺血性心脏病、创伤、脑血管病等疾病中应用报道较多[10,11]。传统凝血检测方法，如血小板计数、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间等，只针对凝血过程的某个孤立部分，并不能真实反映体内出血与凝血的平衡情况。相比之下，TEG可动态记录凝血全过程，反映全血凝血和纤溶能力，更接近体内环境。其主要参数包括反应时间(reactiontime,R)、凝血块形成所需时间(kinetics,K)、凝血块形成速度(即R与K之间的倾斜角，slopebetweenRandK,α)、最大幅度(maximumamplitude,MA)、达到最大幅度后30min纤维蛋白溶解(fibrinolysisat30minafterMA,LY30)等[12,13]。TEG测量血小板功能的误差很小(≤5%)[14]，而且检测的重复性良好。当阿司匹林和氯吡格雷等不同抗血小板药联合应用时，可采用TEG分别检测其药效。此外，TEG还能检测凝血酶抑制剂的影响，预测大出血和血栓事件风险。不过，TEG也有一定的局限性，如无法检测由血小板和血管内皮相互作用异常导致的血小板功能障碍[15]以及低体温状态下的凝血状况[16]。而且，TEG对血小板管壁黏附功能受损和Ⅶ因子缺乏不敏感，不宜用于监测接受维生素K拮抗药治疗的患者。此外，不同单位TEG正常值范围差异较大，这给临床解读其检测结果带来了困难[17]。2TEG在缺血性脑血管病中的应用缺血性脑血管病占全部脑血管病的60%～80%，包括急性脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑梗死慢性期和脑动脉狭窄等。急性脑梗死的处理强调及时诊断和早期治疗，慢性病程者则强调应用有效的抗血小板治疗或支架置入血管成形术进行二级预防。TEG在缺血性脑血管病的诊治中具有独特的应用价值。2.1 临床诊断
TEG是检测凝血系统紊乱的可靠指标，以图形显示方法客观反映全血的整个凝血过程，较传统检测方法更接近于体内凝血的发生和发展过程[18,19]，能较好地反映血栓形成和溶解的信息。早在年，研究就显示TEG可帮助鉴别出血和缺血性卒中，但研究样本量较小(15例)[20]。Englyst等[21]的研究显示，应用TEG评价的阿司匹林抵抗与脑梗死严重程度相关，且多见于腔隙性梗死。随后，又有研究显示TEG的MA值与脑梗死严重程度显著相关[22]。谢一唯和朱炳伟[23]的研究显示，急性脑梗死患者存在血液凝固性改变，R和K缩短，α和MA增大，呈高凝状态，主要与凝血过程第2、第3期功能亢进及纤维蛋白原含量增高，血小板功能亢进密切相关。因此认为，TEG对急性脑梗死的诊断具有一定的意义，能快速和精确判断急性脑梗死患者的血液凝固性改变。相对于D-二聚体和血小板聚集率，TEG更能全面、真实和准确地反映体内凝血功能状态，为临床提供血栓形成的参考数据[24]。无症状脑梗死(silentbraininfarction,SBI)没有明显的神经功能障碍，这导致早期治疗的机会很少。曾艳芳等[25]的研究显示，SBI患者存在高凝状态，TEG对其早期诊断具有一定的价值，能快速和精确判断患者血液凝固性改变。因此，监测SBI高发人群的TEG变化对指导临床诊断具有一定的意义。2.2 溶栓治疗
TEG参数是监测其凝血状态的良好指标，通过监测溶栓后TEG参数可评价溶栓治疗效果。范晓理等[26]通过对比急性脑梗死患者静脉溶栓前后以及体检正常者TEG参数，了解溶栓治疗对急性脑梗死患者体内凝血–纤溶系统的影响，结果显示，TEG指标可及时准确地评估急性脑梗死患者的凝血状态，可作为评价溶栓治疗效果的指标之一。最近，McDonald等[27]采用TEG进行的研究显示，CT血管造影所用碘对比剂对静脉溶栓治疗效果没有影响，为溶栓前进行急诊CT血管造影检查提供了支持依据。2.3 抗血小板治疗
抗血小板治疗在急性脑梗死抗栓治疗中具有十分重要的地位[28]。阿司匹林和氯吡格雷是缺血性脑血管病患者二级预防指南推荐使用的抗血小板药[29]，二者对血小板活化有显著的抑制作用。阿司匹林的抗血小板效应是通过抑制环氧化酶而减少血栓素A2生成，而氯吡格雷则是通过抑制二磷酸腺苷(adenosinediphosphate,ADP)受体途径而发挥抗血小板聚集作用[28]，TEG检测阿司匹林和氯吡格雷对血小板聚集的抑制率正是基于上述原理[30]。江秀龙等[31]应用TEG监测急性脑梗死患者阿司匹林联合氯吡格雷治疗后的血小板抑制情况，结果显示TEG能快捷和准确地检测血小板聚集率。陈韦任等[32]的研究证实，TEG通过检测花生四烯酸(arachidonicacid,AA)途径和ADP途径诱导的血小板聚集率，可较好地评估上述2种药物对血小板的临床抑制效果。研究显示，即使存在明确的脑动脉狭窄，抗血小板治疗也可预防后续的脑缺血发作[33]。然而，部分脑梗死患者在长期口服常规治疗剂量阿司匹林或氯吡格雷的情况下，仍会再次发生脑梗死，提示存在阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗现象[34,35]。抗血小板药抵抗与缺血性卒中复发密切相关[36]，因此，定期进行抗血小板效果评估有可能提前发现抵抗现象，有助于进行针对性处置，从而预防严重后果[37,38,39]。不过，也有学者质疑针对阿司匹林抵抗进行血小板功能检测的临床意义，但主要是认为检测手段缺乏标准化以及临床研究证据的缺乏[40]。Sternberg等[37]对在长期口服阿司匹林期间仍发生脑梗死的患者进行的TEG检测显示患者对氯吡格雷反应低下。既往也有研究提示，阿司匹林抵抗与缺血性卒中复发有关[38]。存在阿司匹林抵抗的脑梗死患者通常面临神经功能恢复较差，应用TEG有助于及早识别阿司匹林抵抗，调整抗血小板治疗措施，可望有效改善急性脑梗死患者的预后以及预防复发[39]。Tantry等[41]认为，光密度比浊法与TEG检测的血小板聚集率存在一定的相关性，且均可反映阿司匹林的作用效果。潘曙明等[42]的研究显示，这2种方法检测血小板抵抗的符合率相近，提示二者相关性较好，均可用于评价抗血小板药的临床疗效。刘玲等[43]采用TEG检测服用阿司匹林和氯吡格雷的缺血性脑血管病患者血小板抑制率的变化并检验其有效性，及时调整抗血小板治疗方案以减轻临床血栓事件发生。研究表明，采用TEG可及时发现抗血小板治疗不敏感患者，从而制定个体化抗血小板治疗方案，以提高二级预防效果。2.4 血管内介入治疗
在应用经皮腔内血管成形支架置入术(percutaneoustransluminalangioplastyandstenting,PTAS)治疗脑动脉狭窄时，围手术期需常规给予阿司匹林＋氯吡格雷联合抗血小板治疗。如果患者存在抗血小板药抵抗，就可能因为抗血小板聚集效果不佳而发生支架内血栓形成或支架内再狭窄(in-stentrestenosis,ISR)。据报道，颅内外大血管狭窄裸支架置入术后6个月内ISR发生率高达35%[44]。许多因素可影响ISR的发生，患者对抗血小板药不敏感或存在抗血小板药抵抗是其中的一个重要危险因素。此外，脑动脉瘤血管内栓塞术后脑缺血事件也多与抗血小板药治疗效果不足有关[45]。对支架置入术患者采用TEG有效评估抗血小板治疗效果，据此调整治疗方案，对预防支架内血栓形成和ISR具有重要价值[46]。李敏等[47]采用TEG检测分析颅内外PTAS术后患者体内AA途径和ADP途径血小板聚集抑制率显示，TEG可用于评价PTAS术后抗血小板药的疗效并评估ISR风险，为TEG在介入术后随访及患者管理中的应用提供了依据。2.5 预后评估
TEG在评价溶栓治疗和抗血小板治疗效果方面具有独特的优势，能及时发现抗血小板治疗不敏感患者，从而进一步评估脑梗死复发风险及预后情况。研究显示，TEG的MA水平与脑梗死后1年的预后密切相关[22]。梗死灶越大、梗死灶越多以及发生于深穿支部位的梗死，其TEG呈高凝状态改变越明显，而且高凝状态改变与脑梗死病情呈正相关，可见TEG在脑梗死患者的预后评估方面具有一定参考价值[48]。不过，现有的研究样本量均较小，TEG在脑梗死预后评估中的作用仍有待进一步研究。3TEG的改良TEG的改良包括加入激动剂来加速血凝块形成或加入柠檬酸盐等来延缓凝血过程：(1)快速TEG：在血样中加入组织因子来加速凝血，比常规TEG更快速、更及时[49]；(2)为防止血样凝固过快，可在血样中加入枸橼酸盐，在进行TEG检测前再重新钙化，从而降低了时间要求，但这样处理过的血样与原始血样的参数不完全一致，因此应尽量在取样现场及时进行TEG检测[50]；(3)用肝素处理血样以抑制凝血酶的作用，并加入其他血小板激动剂(如AA、ADP等)，比较其MA与常规TEG检测MA的变化，从而检测某些抗血小板药的治疗效果[51]。4结语TEG能准确和及时地反映全血凝血状态，连续观察血液凝固的全过程，在检测凝血因子活性、血小板功能和纤维蛋白原水平方面优于传统凝血功能检测，对急性脑梗死能快速诊断、指导治疗并判断疗效，对接受二级预防的脑梗死慢性病程者进行预后评估，为缺血性脑血管病的诊治提供了新方法。应用TEG检测患者凝血状态以及机体对抗血小板药的反应性，可指导个体化治疗，避免盲目治疗所带来的风险。尽管如此，TEG仍存在一些局限性，近年来有研究显示TEG检测无法准确显示卒中后阿司匹林治疗的抗血小板聚集效果[52]。不过，随着对血栓形成机制的进一步深入研究以及对TEG的改进，如血样处理、确定正常范围等，TEG在指导缺血性脑血管病患者的抗栓治疗、疗效评价及预后评估等方面将会发挥更大的作用。国际脑血管病杂志